Ürünler

ABL1 geninin BCR genine karşılıklı translokasyonu, insan kronik miyeloid lösemisini (KML) karakterize eden onkojenik BCR-ABL1 füzyon proteininin ekspresyonu ile sonuçlanır; bu, miyeloproliferatif bir hastalık olup, imatinib tirozin kinaz ailesinin ortaya çıkmasına kadar her zaman ölümcül kabul edilmiştir. inhibitörler (TKI).Bununla birlikte, KML kök hücrelerinin TKI tedavisine duyarsızlığı ve intrinsik veya kazanılmış direnç, ilk başarılı tedavilerden sonra hastalarda yaşanan hastalık kalıcılığının ve blastik faz ilerlemesinin hala sık görülen nedenleridir.Burada, MAPK15/ERK8 kinazın, onkogen kaynaklı lökomogenez için önemli bir süreç olan BCR-ABL1'e bağlı otofajideki olası rolünü araştırdık.Bu bağlamda, MAPK15'in onkogeni fiziksel olarak otofajik veziküllere alma yeteneğini gösterdik ve bu onkogen tarafından sinyal iletiminde bu MAP kinaz için biyolojik olarak ilgili bir role ilişkin hipotezimizi doğruladık.Aslında, HeLa hücrelerinde BCR-ABL1 sinyallemesini modelleyerek ve insan KML'si için fizyolojik olarak ilgili bir modelden, yani K562 hücrelerinden yararlanarak, BCR-ABL1'in neden olduğu otofajiye, LC3 ailesiyle etkileşime girme yeteneği aracılığıyla MAPK15'in aracılık ettiğini gösterdik. LIR bağımlı bir şekilde proteinler.İlginç bir şekilde, MAPK15'i inhibe etmeyi amaçlayan farmakolojik bir yaklaşımla BCR-ABL1 kaynaklı otofajiye müdahale edebildik, bu hücresel fonksiyona bağlı olarak otofajiyi ve hastalıkları etkilemek için bu kinaz üzerinde hareket etme olasılığını açtık.Aslında, bu yaklaşımın fizibilitesini desteklemek için, endojen MAPK15 ekspresyonunun tükenmesinin, in vitro olarak BCR-ABL1'e bağlı hücre proliferasyonunu ve in vivo olarak tümör oluşumunu inhibe ettiğini, dolayısıyla BCR-ABL1 ve BCR-ABL1 arasında yeni bir "ilaçlanabilir" bağlantı sağladığını gösterdik. insan KML'si.